内容简介
深入解读癌症本质,是人类在新世纪面临的重大挑战。
《肿瘤信息学》从生物信息学角度,利用现有多种组学数据对癌症的生物学特征予以描述归纳及探讨,指出癌症是一个进化复合体系统,要以“整体论”来思考研究,并提供了理论框架。
《肿瘤信息学》分为14章,探讨了癌症的生物学基础、利用组学数据从分子及基因组层面理解癌症发生发展的驱动力、癌细胞在多重压力下存活的路径、表观遗传应答的作用、癌症侵袭和转移的原因、癌症转移后的特征等。此外,还示范了癌症标志物的发掘以及利用计算手段研究癌症的策略等。
希望《肿瘤信息学》能部分地弥合实验癌症生物学家和计算生物学家之间的沟壑;也希望基础医学、临床医学、生物信息学的研究者们能掌握独特的思维方式,从而加速各自的相关研究。
内页插图
目录
第1章 癌症的生物学基础
1.1 癌症概述
1.2 癌症的特征性标志
1.3 原癌基因、癌基因与抑癌基因
1.4 癌症基因组、肿瘤异质性和癌症进化的最新成果
1.5 早期的癌症发展的序贯模型
1.6 表观遗传学与癌症
1.7 癌细胞的能量代谢
1.8 人们逐渐认识到了低氧、炎症及ROS在癌症中的作用
1.9 克服凋亡
1.10 细胞外基质和间质对癌症的作用
1.11 癌症的分类与诊断中具有挑战性的问题
1.12 小结
参考文献
第2章 组学数据——信息之源与计算之需
2.1 基因组序列数据
2.2 表观遗传学组学数据
2.3 转录组学数据
2.4 代谢组学数据
2.5 患者信息数据
2.6 组学数据整合分析案例研究
2.7 小结
参考文献
第3章 癌症分类与分子信号识别
3.1 癌症类型、病理分级和发展阶段
3.2 通过数据分析确定癌症的类型、阶段和分化程度
3.3 通过数据聚类发现亚型、亚期和亚分化程度
3.4 挑战性问题
3.5 小结
补充材料
参考文献
第4章 从基因组层面理解癌症
4.1 癌症基因组的基本信息
4.2 癌症基因组数据的一般信息
4.3 从通路层面考虑驱动突变:案例研究
4.4 癌症基因组突变数据的(潜在)信息
4.5 基于细胞系研究的局限性:微环境驱动癌症的前奏
4.6 小结
参考文献
第5章 通过比较组学分析阐明癌症的驱动力
5.1 关于癌症驱动力的两种不同学说
5.2 结直肠癌的基于卸C基因突变的驱动模型
5.3 w砷urg理论:能量代谢的改变是癌症的驱动力
5.4 细胞增殖是一种逃生方式:我们的驱动模型
5.5 基因突变在肿瘤发生中的作用
5.6 外源性因素与癌症
5.7 小结
补充材料
参考文献
第6章 透明质酸:癌症进化的重要促进因素
6.1 透明质酸及其生理功能
6.2 透明质酸:链接了癌症的形成与发展
6.3 透明质酸驱动癌症形成与发展的模型
6.4 生物信息学的机遇与挑战
6.5 小结
参考文献
第7章 多种逃生路径——理解癌细胞如何逃避凋亡
7.1 细胞凋亡的生物学基础
7.2 癌症逃避细胞凋亡的不同方式
7.3 癌症为避免凋亡所获得的特征
7.4 小结
补充材料
参考文献
第8章 癌症在竞争性恶劣环境中的发展
8.1 生长组织中存在细胞.细胞间竞争
8.2 乳酸酸性环境中的癌细胞与正常细胞
8.3 免疫监控下的癌症发展
8.4 免疫和癌症进化之间的详细关系
8.5 小结
补充材料
参考文献
第9章 表观遗传应答导致细胞增殖失控
9.1 肿瘤细胞进化导致的微环境改变
9.2 表观遗传应答:细胞应对反常、持续性压力的通用应激系统
9.3 基因组不稳定性与癌症的发展
9.4 小结
补充材料
参考文献
第10章 理解癌症的侵袭和转移
10.1 肿瘤细胞的局部侵袭
10.2 肿瘤细胞的迁移
10.3 适应新的微环境
10.4 透明质酸是转移的关键推动者
10.5 小结
补充材料
参考文献
第11章 转移后的癌症——第二次转化
11.1 转移癌与原发癌迥异的共同特征
11.2 细胞如何应对微环境的改变
11.3 理解转移癌的加速生长:一种数据挖掘的方法
11.4 小结
补充材料
参考文献
第12章 搜寻人类体液中的癌症标志物
12.1 疾病诊断中的标志物识别的历史回顾
12.2 使用自上向下的方法搜索生物标志物
12.3 预测分泌和循环蛋白:一种数据挖掘方法
12.4 搜寻其他的人类体液中生物标志物
12.5 搜寻其他分子中的生物标志物
12.6 小结
参考文献
第13章 在公共数据基础上利用计算手段研究癌症
13.1 挖掘癌症组学数据可以解答的一些潜在问题
13.2 对以计算方式研究癌症具有帮助的数据库
13.3 对于以计算方式研究癌症有帮助的网络工具
13.4 小结
参考文献
第14章 我们的观点——把癌症当成一个进化复合体系统来理解
14.1 什么是癌症
14.2 癌细胞必须克服哪些压力呢
14.3 压力vs.增殖
14.4 不同的癌有不同的生存之道
14.5 组织水平vs.细胞水平的问题
14.6 整体论vs.还原论
参考文献
前言/序言
2010年,普利策奖得主慕克吉(Mukhejee)在其获奖作品《疾病之王:癌症传记》中曾经提及:人类历史上对癌症最早的记载可追溯至约4500年前,即公元前2500年。杰出的埃及医生伊姆霍特普(Imhotep)清晰而简洁地记述了一例乳腺癌病例。两千多年以后(约公元前400年),希腊医生希波克拉底(Hippocrates)将此疾病命名为karkinos(希腊语螃蟹之意,与巨蟹座同词),并逐渐演化为现在的癌症(cancer)一词。大约五、六个世纪后(公元130-200年),受希波克拉底学派影响的希腊医生克劳迪亚斯·盖伦(Claudius Galen)将癌症的病因归结为黑色胆汁过多(该学派认为人体是由四种体液组成:血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁)。又经过了上千年,维萨里(Vesalius,16世纪)和贝利(Baillie,18世纪)才推翻了黑胆汁假说。这也间接地推动了外科医生们开始切除实体肿瘤(实际上无畏的外科医生们在此之前就已经开始对癌症患者进行外科手术治疗,但罕有历经磨难与感染的患者能存活下来)。直到19~20世纪,随着麻醉学的发展、抗生素的广泛应用,以及洁净的手术环境的出现,才快速推动了外科手术的发展(后来又出现了放射疗法,俗称“放疗”),使之逐渐成为治疗癌症的主要手段,并且沿用至今。直到20世纪中叶,化学疗法(俗称“化疗”)和激素疗法才作为外科手术治疗和“放疗”的补充或替代手段开始应用。
随着癌症治疗手段的进步,生物医学研究者们也开始努力探寻对癌症本质更深层次的认识,探索更有效的方法来阻止癌症的恶化甚至实现彻底根治。在过去的几十年中,人们提出了大量关于驱动和促进癌症发生、发展以及转移的现代生物学理论,并用于指导癌症研究。这些理论中,也包括了OttoWarburg提出的极具洞察力的理论。他认为,导致癌症的根本原因在于能量代谢方式的改变。他在20世纪60年代还曾指出:“癌症……具有无数的继发性因素,但是……只有一个根本性原因,即机体正常细胞的有氧呼吸被糖酵解所取代。”@40年前,两组杰出的科学家分别发现了第1个原癌基因和抑癌基因,自此之后,癌症研究界的主流观点逐渐开始将癌症当成一类基因组疾病。
随着多种组学数据源的快速扩张,如基因组、表观遗传组、转录组、代谢组和药理组学数据等,过去的20多年里,我们在对癌症的理解方面已经取得了成就,尤其是在理解微环境和免疫系统如何促进肿瘤发生发展等方面。然而,即使是有了这些长足的进步,仍有大量复杂的问题有待解答。本书的作者们深信,针对解答这些问题所需要的信息可能早已存在于目前的组学数据中,并且仍有大量类似的数据实际上并没有得到充分地挖掘和利用。我们认为,出现这种情况的原因之一在于,计算癌症生物学家作为一个群体,尚未学会以独立的方式来思考癌症信息学,而只有这种独立的思考方式才能使他们充分利用隐含在组学数据中的全部信息。目前,计算癌症生物学研究几乎都在遵循着类似于实验性研究者的思维方式,即一种高度还原论的思想。遗憾的是,有关癌症的很多根本问题之间,在本质上是彼此紧密关联且不可分割的。例如,很多癌症研究没有考虑到相关的细胞外基质和免疫应答,而这二者都与癌症密不可分。如今,面对着现有的组学数据,以一种崭新而全面的思维方式来解析势在必行,这样才能使人们对癌症生物学的理解提高到一个新的水平;换言之,我们可以在更复杂的背景下研究癌症。
本书目的是从信息学角度对癌症生物学进行宏观描述,同时示范如何挖掘组学数据来获得新的视角和新的理解,从而能更广泛并更本质地对癌症的生物学问题加以探讨和解答。纵观全书,作者力图逐步确立以下述及的主要观点:①癌症,就其本质而言,是病变细胞在微环境压力不断增加且越加难以应对的条件下得以存活的持续进化过程,而微环境本身是与病变细胞共同进化的;②细胞增殖是癌症克服生存压力得以存活的一种方式;③进化中的细胞必须克服的主要挑战来自于周围的组织,所以癌症更主要是组织水平的问题,而不仅仅是细胞水平的问题;④对具体癌症而言,其生存通路的选择,往往不取决于功能异常的基因或基因突变,而在很大程度上取决于人类基因组中那些规模较大的编码序列,且其功能原本另有他用;⑤癌细胞的不同亚群为启动存活通路创造了条件;⑥在散发癌症中,基因突变的主要功能意义可能在于以更高的效率延续性替代了现有的功能;与之相对的是,在遗传性癌症中,基因突变主要起到了驱动性作用,但从某种角度看又不同于现有文献中所定义的驱动性突变:⑦原发癌和转移癌的细胞增殖在本质上是不同的,前者主要用来克服生存压力,而后者则是细胞应对压力过程中衍生的副产品,这就提示,在治疗转移癌和原发癌的策略上应该有根本性的差异。
在全书的每一章,作者都坚持在进化的背景下探讨癌症的不同主题,并以如下的方式提出问题,例如:进化中的病变细胞所处的微环境为其带来了何种压力?不断进化的细胞又是如何适应相关压力的呢?此外,我们努力利用实例来演示从现有组学数据中提取所需信息的过程,既包括如何提出问题,也包括了如何利用“假说驱动”的数据挖掘方法来解决这些问题。例如:原发癌和转移癌的主要驱动力之间的区别是什么?通过寻找所有转移癌的共同上调基因,并与相应原发癌的共同上调基因进行比较,进而利用通路的富集分析结果进行探讨。
前沿生命科学与信息技术的交汇点 本书旨在探索肿瘤生物信息学这一快速发展且极具影响力的交叉学科领域,为相关研究人员、临床医生、学生以及对肿瘤研究感兴趣的广大读者提供一个全面而深入的视角。我们聚焦于如何利用先进的计算工具和方法来理解肿瘤的发生、发展、诊断、治疗和预后,以及如何将这些知识转化为切实可行的临床应用。 深入解读肿瘤的分子机制 本书将从分子层面出发,深入剖析肿瘤的本质。我们首先会介绍肿瘤发生过程中涉及的关键基因组学和转录组学变化,包括基因突变、拷贝数变异、基因表达调控等。读者将了解到如何利用高通量测序技术(如全基因组测序、全外显子组测序、RNA测序)来识别肿瘤特异性的分子标记物,以及如何通过生物信息学方法对这些海量数据进行分析和解释。 多组学数据的整合与应用 随着基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等“组学”技术的发展,我们能够以前所未有的深度和广度来研究肿瘤。本书将重点阐述如何整合来自不同组学层面的数据,以构建更全面的肿瘤模型。我们将探讨如何利用机器学习和人工智能算法来发现不同组学数据之间的关联,揭示复杂的肿瘤发生和演进通路,以及预测药物响应等。例如,通过整合基因组数据和转录组数据,我们可以识别关键的驱动基因和信号通路,为靶向治疗提供理论基础。 精准诊断与个性化治疗的驱动力 精准医学是现代肿瘤学研究的核心目标之一,而肿瘤生物信息学在此过程中扮演着至关重要的角色。本书将详细介绍如何利用生物信息学工具开发新型的肿瘤诊断和预后生物标记物。读者将学习到如何分析临床样本(如血液、组织)中的DNA、RNA、蛋白质等信息,以实现早期诊断、疾病分期、复发预测以及疗效评估。 在治疗方面,生物信息学为实现肿瘤的个性化治疗提供了强大的支持。本书将深入探讨如何基于患者的分子特征,预测其对不同治疗方案(如靶向药物、免疫疗法、化疗)的敏感性和耐药性。我们将介绍各种预测模型和算法,以及如何将其应用于临床决策,为患者选择最有效的治疗方案,最大程度地提高治疗效果,降低不良反应。 药物研发与新药发现的加速器 药物研发是一个漫长且耗资巨大的过程。生物信息学技术正在以前所未有的方式加速肿瘤药物的发现和开发。本书将介绍如何利用生物信息学方法进行药物靶点发现、先导化合物筛选、药物分子设计和优化。我们将探讨如何通过分析大量的生物医学数据库和文献,识别潜在的药物靶点,以及如何利用计算模拟和药物筛选技术来预测药物与靶点的相互作用,从而加速新药的研发进程。 免疫肿瘤学的前沿探索 免疫肿瘤学是近年来肿瘤学研究中最具活力的领域之一。免疫系统在肿瘤的发生和清除过程中发挥着关键作用。生物信息学在免疫肿瘤学研究中的应用尤为广泛,包括识别免疫检查点抑制剂的潜在响应者、预测免疫治疗的疗效、设计肿瘤疫苗以及理解肿瘤微环境的免疫组成等。本书将深入探讨如何利用生物信息学方法分析肿瘤免疫组学数据,揭示肿瘤与免疫系统的复杂相互作用,为开发更有效的免疫疗法提供指导。 肿瘤的进化与耐药机制的洞察 肿瘤并非静态的疾病,而是一个不断进化的动态过程。在治疗过程中,肿瘤细胞常常会产生耐药性,导致治疗失败。生物信息学为我们理解肿瘤的进化和耐药机制提供了强大的工具。本书将介绍如何利用基因组学和演化生物学的方法,追踪肿瘤的克隆演化,识别驱动耐药性产生的突变和通路,以及如何预测和克服耐药性。 数据共享、标准化与伦理考量 在肿瘤生物信息学领域,数据的规模日益庞大,数据的质量和可重复性至关重要。本书还将讨论肿瘤生物信息学研究中的数据共享、标准化和伦理问题。我们将强调建立统一的数据标准和共享平台的重要性,以促进科研合作和知识转化。同时,我们也会关注肿瘤数据隐私、知情同意以及人工智能在肿瘤治疗中的伦理挑战。 展望未来 肿瘤生物信息学作为一门新兴的交叉学科,正以前所未有的速度发展,并将持续深刻地改变我们对肿瘤的认知和治疗方式。本书的编写不仅是为了梳理当前的研究进展,更是为了启发读者对未来研究方向的思考。我们相信,通过生物信息学与临床医学的深度融合,我们终将能够更有效地攻克癌症,为患者带来新的希望。 本书内容涵盖了肿瘤生物信息学的核心概念、关键技术、典型应用以及未来发展趋势,旨在为所有投身于肿瘤研究和抗癌事业的同仁们提供一个宝贵的参考。