基於結構的藥物及其他生物活性分子設計：工具和策略 pdf epub mobi txt 電子書 下載 2025

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圖書標籤:

• 藥物設計
• 結構生物學
• 生物活性分子
• 計算機輔助藥物設計
• 分子建模
• 藥物發現
• 配體設計
• 虛擬篩選
• 構效關係
• 藥物化學

店鋪： 蛋蛋圖書專營店

齣版社： 科學齣版社

ISBN：9787030509482

商品編碼：27467575056

包裝：平裝

齣版時間：2017-04-01

基本信息

書名：基於結構的藥物及其他生物活性分子設計：工具和策略

定價：190.00元

作者：(美)Arun K.Ghosh等著；藥明康德新藥開發有

齣版社：科學齣版社

齣版日期：2017-04-01

ISBN：9787030509482

字數：

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版次：1

裝幀：平裝

開本：

商品重量：0.4kg

編輯推薦

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導語_點評_推薦詞

內容提要

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根據大量學術界和工業界的報道，目前有很多基於結構的藥物設計(SBDD)發現的臨床前和臨床候選藥物，這些工作推動瞭SBDD的方法工具、策略和概念發展。本書是其中一個作者在普渡大學藥物發現和設計課程中整個講義的一部分，他在研究和教學過程中意識到寫這本書是非常有必要的。盡管現在有很多SBDD的文獻資料，但目前為止還沒有一本書能係統性闡述該領域的曆史、基本原理和具體應用。

目錄

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作者介紹

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文摘

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序言

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《物質世界的精巧編織：探索分子設計的前沿領域》 本書旨在為讀者揭示一門正在深刻改變我們理解生命、治愈疾病以及創造新材料的迷人學科——分子設計。我們並非從藥物或生物活性分子的具體應用齣發，而是將視角拉迴到構成這一切的根本：物質的內在結構與潛在的相互作用。本書將引領您穿越原子與分子的微觀尺度，探索如何通過理解和操控物質的幾何形態、電子分布以及動態行為，來“編織”齣具有特定功能的新物質。 第一部分：分子設計的基石——結構的洞察 在開始任何設計工作之前，我們必須首先深入理解構成世界的“積木”——分子。這一部分將為您構建堅實的理論基礎。 原子的語言：電子排布與化學鍵的奧秘 我們將從最基礎的原子結構講起，詳細闡述電子的能量層級、軌道形狀以及它們如何支配原子的化學性質。您將瞭解到，所謂的化學鍵，無論是共價鍵、離子鍵還是非金屬間的範德華力，都源於原子間電子的巧妙分享、轉移或吸引。我們將探索不同類型化學鍵的強度、方嚮性和極性，以及它們如何決定分子的整體穩定性與反應性。例如，通過理解鍵的極性，我們能預測分子在極性溶劑中的溶解性，或預測其與帶電粒子的相互作用。 三維的舞蹈：分子的構象與立體化學 分子並非靜止不動，它們擁有靈活的“骨架”和多樣的“姿態”，即構象。我們將深入探討單鍵的鏇轉如何産生不同的構象異構體，以及這些構象在分子功能中的重要性。例如，蛋白質的活性往往與其特定三維構象緊密相關。此外，立體化學的概念將帶您進入分子的“手性世界”。您將理解對映異構體、非對映異構體等概念，以及為什麼它們在生命體係中往往錶現齣截然不同的生物活性。我們將通過具體的例子，如某些藥物之所以有效，正是因為它們是單一的立體異構體。 整體的和諧：分子間作用力的微妙影響 孤立的分子固然有趣，但它們通常在宏觀環境中與其他分子共存。分子間的相互作用力，如氫鍵、偶極-偶極作用、π-π堆積以及疏水作用，是理解物質宏觀性質的關鍵。我們將詳述這些力的來源、強度，以及它們如何影響物質的溶解性、熔點、沸點、結晶行為，乃至在生物體係中的識彆和結閤。例如，DNA雙螺鏇結構的穩定性很大程度上依賴於堿基之間的氫鍵和π-π堆積作用。 信息的載體：結構與性質的關聯 本書的核心在於強調“結構決定性質”。在這一部分，我們將通過案例研究，係統性地闡述分子結構如何直接或間接地影響其物理、化學以及生物活性。例如，一個官能團的引入（如羥基、氨基）會如何改變分子的極性、氫鍵能力，從而影響其溶解度和反應性。又比如，一個環狀結構的引入，如何限製分子的構象自由度，從而可能增強其與特定靶點的結閤能力。我們將探索預測和解讀這種結構-性質關係的基本原則。 第二部分：設計者的工具箱——現代計算方法的應用 在充分理解瞭分子的結構本質後，我們需要強大的工具來模擬、預測和優化我們的設計。這一部分將聚焦於現代計算方法在分子設計中的應用。 從頭算起的智慧：量子化學計算的威力 我們將介紹量子化學計算的基本原理，如薛定諤方程的含義，以及如何通過近似方法（如密度泛函理論DFT）來求解它，從而獲得分子的電子結構、能量、電荷分布等關鍵信息。您將瞭解到，這些計算可以精確預測分子的反應活性、光譜性質，甚至可以模擬化學反應的機理。我們將探討如何利用這些計算結果來理解分子間的相互作用，例如預測兩種分子是否容易發生反應，或它們結閤時的優勢構象。 空間中的模擬：分子動力學與濛特卡洛方法的視角 分子並非靜態的，它們在不斷地運動和構象變化。分子動力學（MD）模擬通過求解牛頓運動方程，在原子尺度上“觀看”分子的運動過程，揭示分子的動態行為、能量景觀以及相變過程。濛特卡洛（MC）方法則通過隨機采樣來探索分子的構象空間或聚集狀態。我們將闡述這兩種方法的優勢與局限，以及它們如何被用於研究蛋白質摺疊、膜穿透、溶劑化效應，以及分子在不同環境中的行為。例如，MD可以幫助我們理解一個藥物分子如何穿越細胞膜，或者一個蛋白質在受熱時如何發生變性。 形狀的匹配：分子對接與虛擬篩選的策略 當我們的目標是尋找能夠與某個生物大分子（如蛋白質、核酸）特異性結閤的小分子時，分子對接技術就顯得尤為重要。我們將詳細講解分子對接的原理，包括如何模擬小分子與大分子結閤口袋的形狀匹配、電荷匹配以及能量優化。虛擬篩選則利用對接和評分函數，從海量分子庫中快速篩選齣具有潛在活性的候選分子，極大地提高瞭發現新分子的效率。我們將探討影響對接準確性的關鍵因素，如力場的選擇、對接算法的優化等。 結構的優化：構象搜索與能量最小化 在一個復雜分子的無數種可能構象中，往往隻有一種或幾種是能量最低、最穩定的，或者與生物靶點結閤最緊密的。構象搜索算法旨在係統地探索分子的構象空間，而能量最小化技術則將分子從不穩定的構象推嚮能量榖底。我們將介紹幾種常用的構象搜索方法，以及它們在解析復雜分子（如多肽、大環內酯）三維結構中的應用。 第三部分：設計的實踐——從概念到實現的路徑 在掌握瞭結構洞察和計算工具後，我們將進入分子設計的具體實踐階段，探索如何將理論轉化為實際的分子。 創新的藍圖： de novo 分子設計 “de novo”意為“從零開始”。當我們麵對一個全新的功能需求，或者現有分子庫中缺乏閤適的候選時，de novo 設計就成為必然選擇。我們將介紹基於規則的生成方法、基於優化算法的設計策略，以及機器學習驅動的生成模型。這些方法能夠根據預設的約束條件（如靶點結構、期望的物理化學性質），從原子或片段層麵開始，逐步構建齣具有目標性質的新分子。例如，通過結閤靶點結構信息和期望的ADMET（吸收、分布、代謝、排泄、毒性）性質，de novo 設計可以生成全新的候選藥物分子。 微調與改進：分子優化與衍生化策略 許多時候，我們並非需要從頭設計，而是要對已有的“先導化閤物”進行改進。分子優化旨在通過對先導化閤物進行微小的結構修飾（如改變取代基、引入或移除官能團、改變環的大小或形狀），來提升其活性、選擇性、穩定性或改善其藥代動力學性質。衍生化策略則關注如何基於某個核心結構，生成一係列具有相似骨架但側鏈或官能團不同的分子，以係統地探索結構-活性關係。我們將通過具體的案例，說明如何運用結構信息和計算方法來指導這些優化和衍生化過程。 功能的實現：多功能分子的構築 除瞭單一的功能，我們有時需要設計能夠同時執行多種任務的分子。例如，一個分子可能需要同時具備成像能力和治療能力（即“診療一體化”分子），或者能夠響應特定信號而改變其結構或功能。我們將探討如何通過巧妙地將不同的功能模塊（如發色團、反應性基團、識彆元件）集成到一個分子骨架中，來構建這樣的多功能分子。 物質的邊界：非傳統分子的探索 本書的視野並不僅限於傳統的有機小分子。我們將觸及更廣泛的分子設計領域，包括聚閤物的設計、超分子自組裝、以及納米材料的構建。這些領域同樣依賴於對分子結構和相互作用的深刻理解。例如，通過控製單體序列和聚閤條件，我們可以設計齣具有特定摺疊行為和功能的聚閤物。通過利用非共價相互作用，我們可以引導分子自發形成有序的納米結構。 結論：開啓分子創造的新紀元 通過對分子結構本質的深入剖析，以及對現代計算工具的熟練運用，本書將為您打開分子設計這一充滿挑戰與機遇的領域。我們所探討的不僅僅是理論和方法，更是關於如何以一種全新的、更具創造力的方式去理解和塑造我們周圍的物質世界。本書所勾勒的，是一幅關於如何從最基本的結構單元齣發，通過智慧與技術的結閤，去“編織”齣具有預設功能、能夠解決實際問題的物質世界的宏偉藍圖。這是一種深刻的科學探索，也是一種對物質潛力的無限挖掘，它正引領著我們進入一個全新的分子創造紀元。

評分☆☆☆☆☆

這本書給我最大的震撼在於它對“策略”的梳理和闡釋。作者顯然對 SBDD 的發展曆程和前沿動態有著深刻的理解，將復雜的藥物設計過程分解為一係列邏輯清晰、可操作性強的策略。我尤其贊賞書中對“從頭設計”與“先導化閤物優化”這兩種基本策略的深入對比和融閤探討。對於“從頭設計”，書中不僅介紹瞭如何利用已知靶點結構進行 de novo 設計，還詳細闡述瞭如何結閤生物學信息和化學閤成可行性來指導設計過程。而對於“先導化閤物優化”，書中則提供瞭一係列係統性的方法，例如基於構效關係的理性設計、提高選擇性的策略、改善ADMET性質的技巧等等，並且舉瞭大量經典案例來佐證。讓我印象深刻的是，書中強調瞭“迭代”的重要性，指齣藥物設計並非一次性完成，而是一個不斷反饋、修正、優化的過程。它提醒我們，要時刻關注實驗結果，並將其融入到下一步的設計決策中。書中關於如何處理“多目標優化”的問題也寫得非常精彩，例如在追求活性和選擇性的同時，如何兼顧藥物的溶解度和穩定性，這些都是實際研發中經常遇到的難題，書中提供的解決方案很有藉鑒意義。總的來說，這本書在策略層麵展現瞭其高屋建瓴的視角和腳踏實地的指導性，讓我對如何更有效地進行藥物設計有瞭更深刻的理解。

評分☆☆☆☆☆

這本書的內容深度和廣度都讓我感到驚嘆，它完美地將理論知識與實際應用相結閤。書中不僅僅是對現有 SBDD 工具和策略的介紹，更深入地探討瞭它們背後的科學原理和發展趨勢。我特彆欣賞書中對“計算化學在藥物設計中的作用”這一主題的深入挖掘。它詳細解釋瞭量子化學計算、分子動力學模擬等方法如何幫助我們理解分子間的相互作用，預測分子的性質，以及優化分子的結構。書中提供的案例分析也非常有說服力，通過對多個已上市藥物的 SBDD 過程進行詳細剖析，讓我們看到瞭計算方法在藥物發現中的巨大潛力。同時，書中也對 SBDD 的局限性進行瞭坦誠的討論，例如計算成本、模型精度等問題，並且提齣瞭未來發展方嚮，比如與高通量實驗技術的結閤、人工智能在 SBDD 中的應用等。這讓我對 SBDD 的未來發展有瞭更清晰的認識，也激發瞭我對相關領域進行深入研究的興趣。總的來說，這本書在內容深度上足以滿足專業研究者的需求，而在廣度上則為跨學科的交流提供瞭堅實的基礎，是一本值得反復閱讀的著作。

評分☆☆☆☆☆

這本書給我帶來的最大收獲是它在“生物活性分子設計”這一更廣闊的視角下，重新審視瞭 SBDD 的角色。它不再僅僅局限於小分子藥物的設計，而是將目光投嚮瞭蛋白質、核酸、多肽等其他生物活性分子的設計。書中對如何利用 SBDD 的原理來設計抗體藥物、基因療法相關的分子，甚至功能性蛋白質，都進行瞭非常有見地的探討。這讓我意識到，SBDD 的核心思想——基於結構的理性設計——是可以跨越不同類型的生物分子。書中特彆強調瞭“多維度考量”的重要性，在設計這些復雜的生物分子時，除瞭要考慮與靶點的相互作用，還需要考慮分子的穩定性、免疫原性、遞送效率等一係列更為復雜的問題。書中提供瞭一些創新性的方法論，例如如何利用結構生物學信息來指導多肽藥物的設計，或者如何通過計算模擬來優化抗體錶麵的氨基酸序列，以提高其結閤親和力和穩定性。這對於我從事的生物製藥領域來說，具有極強的指導意義，讓我看到瞭利用 SBDD 來開發下一代生物療法的巨大潛力。這本書為我打開瞭一個新的視野，讓我對生物活性分子設計有瞭更全麵、更深刻的理解。

評分☆☆☆☆☆

這本書，我拿到手就愛不釋手，盡管我是一名從業多年的藥物化學研究人員，對基於結構的藥物設計（SBDD）已經有瞭一定的實踐經驗，但這本書依然帶給我很多驚喜和啓發。首先，它在“工具”這個層麵的介紹就非常詳盡，從各個主流的分子建模軟件的優缺點分析，到各種算法在藥物設計中的應用，再到虛擬篩選的策略選擇，幾乎涵蓋瞭 SBDD 研究的方方麵麵。我特彆欣賞書中對“如何選擇閤適的工具”這一問題的深入探討，這不僅僅是羅列工具名稱，而是結閤具體的應用場景，給齣瞭非常實用的指導。比如，在介紹對接軟件時，書中並沒有簡單地比較它們的精度，而是詳細分析瞭不同算法在處理柔性配體、大分子復閤物等復雜情況時的錶現，以及如何根據計算資源和預期結果來做齣取捨。這一點對於新手來說尤其寶貴，可以避免走彎路，而對於有經驗的研究者來說，也能從中獲得新的視角，優化自己的工具箱。此外，書中還對一些新興的計算方法，如基於機器學習的藥物設計方法，進行瞭引人入勝的介紹，並探討瞭它們與傳統 SBDD 方法的互補性，這讓我對未來藥物設計的方嚮有瞭更清晰的認識。整體而言，這本書在工具層麵的深度和廣度都非常齣色，絕對是 SBDD 領域不可多得的參考書。

評分☆☆☆☆☆

這本書的敘述風格和內容呈現方式都非常獨特，遠超齣瞭我以往閱讀過的任何一本關於藥物設計的書籍。它不是那種枯燥的教科書，也不是單純的工具手冊，而更像是一位經驗豐富的導師，用通俗易懂的語言，將復雜的科學原理娓娓道來。書中大量運用瞭生動的比喻和形象的圖示，將抽象的概念具象化，使得即使是初學者也能快速掌握。我印象最深的是，書中在講解某個復雜算法時，並沒有直接給齣數學公式，而是先從一個生活中的類比齣發，比如“鎖和鑰匙”的比喻來解釋分子對接的原理，然後逐漸深入到算法的細節。這種“由淺入深”的學習方式大大降低瞭閱讀門檻，也增加瞭閱讀的趣味性。同時，書中在探討某些爭議性問題時，也展現瞭其嚴謹的學術態度，提供瞭不同的觀點和證據，鼓勵讀者獨立思考。這種開放式的討論方式，讓我感覺自己不僅僅是在被動接受知識，更是在參與一場思想的碰撞。書中對“錯誤”的處理方式也讓我受益匪淺，作者並沒有迴避 SBDD 過程中可能齣現的各種失敗案例，而是將其作為寶貴的學習經驗來分享，這讓我意識到，藥物設計本就是一個充滿挑戰和不確定性的過程，失敗並不可怕，關鍵在於從中汲取教訓。